Воспаление, а не повреждение: выяснена истинная причина дегенерации тканей при ускоренном старении

При редких генетических заболеваниях, сопровождающихся преждевременным старением, главный удар по организму наносит не само повреждение ДНК, а неадекватная воспалительная реакция иммунной системы на эти повреждения.

Десятилетиями исследователи не могли объяснить, почему при тяжёлых генетических синдромах ткани деградируют так быстро. Международная команда под руководством учёных Еврейского университета в Иерусалима нашла ответ: главная причина разрушения тканей — не дефекты в ДНК как таковые, а чрезмерный иммунный ответ организма.

Исследование сосредоточено на двух редких синдромах нарушения репарации ДНК — атаксии-телеангиэктазии и синдроме Блума. При этих заболеваниях система восстановления генетического материала работает со сбоями: повреждения накапливаются, что ведёт к нейродегенерации, развитию рака и преждевременному старению.

Когда механизм репарации ломается, фрагменты ДНК оказываются в цитозоле клетки и запускают работу молекулярного сенсора cGAS. В норме этот сенсор распознаёт вирусную ДНК, но он не способен отличить чужеродный генетический материал от собственного. Итог — хроническое стерильное воспаление: инфекции нет, а разрушение тканей идёт полным ходом.

Кроме того, выяснилось, что cGAS проникает в ядро клетки и напрямую блокирует восстановление ДНК. Получается, одна молекула бьёт по организму с двух сторон — провоцирует воспаление и ломает систему репарации.

«Наши результаты показывают, что повреждения не действуют сами по себе. Именно реакция организма на эти повреждения во многом приводит к дегенерации», — отмечают авторы работы.

Чтобы проверить, можно ли изменить ход болезни, исследователи обратились к модели быстро стареющих позвоночных. Снижение активности cGAS привело к улучшению ключевых симптомов: уменьшилось нейровоспаление, замедлилась дегенерация тканей, восстановилась репродуктивная функция.

Мы не просто замедлили прогрессирование болезни, — говорит доктор Бергман. — Мы увидели значительное восстановление функций тканей. Это означает, что организм способен справиться с гораздо большим объёмом повреждений ДНК, чем мы предполагали, если держать воспалительную реакцию под контролем».

Результаты меняют подход к лечению: вместо попыток исправить каждое повреждение по отдельности можно воздействовать на саму реакцию организма. Однако cGAS необходим для противовирусной защиты, поэтому терапия должна снижать его вредное действие, не отключая полностью. Хроническое воспаление и нестабильность генома сопутствуют многим возрастным заболеваниям, и открытие может оказаться полезным далеко за пределами редких синдромов.